Po powrocie do kraju królewicz nie przestał interesować się sprawami publicznymi, wręcz przeciwnie, został prawą ręką ojca, który upatrywał w nim swego następcę i wciągał go powoli do współrządzenia. Podczas dwuletniego pobytu ojca na Litwie Kazimierz jako namiestnik rządził w Koronie. Obowiązki państwowe umiał pogodzić z bogatym życiem duchowym.

Wezwany przez ojca w 1483 r. do Wilna, umarł w drodze z powodu trapiącej go gruźlicy. Na wieść o pogorszeniu się zdrowia Kazimierza, król przybył do Grodna. Właśnie tam, "opowiedziawszy dzień śmierci swej tym, którzy mu w niemocy służyli [...], ducha Panu Bogu poleciwszy wypuścił 4 dnia marca R.P. 1484, lat mając 26" - napisał ks. Piotr Skarga. Pochowano go w katedrze wileńskiej, w kaplicy Najświętszej Maryi Panny, która od tej pory stała się miejscem pielgrzymek.

W 1518 król Zygmunt I Stary, rodzony brat Kazimierza, wysłał przez prymasa do Rzymu prośbę o kanonizację królewicza. Leon X na początku 1520 r. wysłał w tej sprawie do Polski swojego legata. Ten, ujęty kultem, jaki tu zastał, sam ułożył ku czci Kazimierza łaciński hymn i napisał jego żywot. Na podstawie zeznań legata Leon X w 1521 r. wydał bullę kanonizacyjną i wręczył ją przebywającemu wówczas w Rzymie biskupowi płockiemu, Erazmowi Ciołkowi. Ten jednak zmarł jeszcze we Włoszech i wszystkie jego dokumenty w 1522 r. zaginęły.

Król Zygmunt III wznowił więc starania, uwieńczone nową bullą wydaną przez Klemensa VIII 7 listopada 1602 r. w oparciu o poprzedni dokument Leona X, którego kopia zachowała się w watykańskim archiwum.

Kiedy w 1602 r. z okazji kanonizacji otwarto grób Kazimierza, jego ciało znaleziono nienaruszone mimo bardzo dużej wilgotności grobowca.

Uroczystości kanonizacyjne odbyły się w 1604 r. w katedrze wileńskiej.

Św. Kazimierz jest jednym z najbardziej popularnych polskich świętych. Jest także głównym patronem Litwy. W diecezji wileńskiej do dziś zachował się zwyczaj, że w dniu św. Kazimierza sprzedaje się obwarzanki, pierniki i palmy; niegdyś sprzedawano także lecznicze zioła.